目前很多医院向多种肿瘤患者推荐使用阿帕替尼，作为CFDA批准用于晚期转移性胃癌/胃-食管结合部癌的TKI，真的有这么万能吗？

阿帕替尼简介

阿帕替尼（商品名艾坦）是江苏恒瑞医药股份有限公司研发的小分子多靶点TKI：靶向VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR-β、C-KIT、FGFR1和FLT3。该药于2014年10月被国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准上市应用于治疗二线以后晚期转移性胃癌/胃-食管结合部癌患者。针对肺癌、肝癌、乳腺癌、结直肠癌等多种晚期癌症的临床试验正在进行中。通用名称甲磺酸阿帕替尼片，商品名称艾坦。分子式C25H27N5O4S，分子量493.58。

图1 甲磺酸阿帕替尼化学结构式

图2 阿帕替尼研发历程

阿帕替尼的作用机制为高度选择性竞争细胞内VEGFR2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成。

图3 阿帕替尼作用机制示意图

与同类小分子TKI相比，阿帕替尼对VEGFR2具有高度选择性（IC50值越小选择性越高）。

表1 几种抗血管生成小分子TKI数据对比

阿帕替尼的临床研究

1、临床前研究

研究人员考察了阿帕替尼对人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的疗效（图4），试验结果表明阿帕替尼药效明显强于PTK787（Vatalanib），而且药效与剂量关系明显正相关。阿帕替尼与多西他赛联合应用对人NSCLC裸小鼠移植瘤的疗效，发现其与多西联用具有明显的抗肿瘤协同作用。此外，与5-Fu、阿霉素、奥沙利铂等联用的试验均表明，药效明显增强。

临床前试验结果表明，阿帕替尼对VEGFR2具有较强的选择抑制活性，单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效，联用化疗药物也能明显增加疗效。口服给药后，在药效靶器官内浓度分布较高，有效剂量下动物耐受性良好。

图4 阿帕替尼对人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的疗效

2、I期临床研究

I期临床主要进行耐受性和药代动力学研究。前者考察耐受性和安全性，后者考察药代动力学特征。对比实体瘤患者和健康受试者单次、多次给药的结果，表明850mg/天为最大耐受剂量（MTD），既支持qd（每天一次）给药，也支持bid（每天两次）给药，连续给药8天达到稳态，稳态下半衰期18.6小时，未出现明显蓄积现象，餐前或餐后给药对药物吸收影响不大。不良反应为高血压、蛋白尿、手足综合症等，绝大多数是1-2级。

图5 阿帕替尼晚期胃癌I期临床耐受性研究

表2 阿帕替尼对不同实体瘤I期临床疗效

3、II期临床研究

从2009年起开展了晚期胃癌、非鳞非小细胞肺癌、肝细胞癌、结直肠癌以及三阴乳腺癌的II期临床试验。

（1）晚期胃癌

晚期胃癌是一个随机双盲、安慰剂平行对照、多中心的探索性试验，评价晚期胃癌患者使用阿帕替尼的有效性和安全性，探索给药方案。设计的给药方案有850mg/qd和425mg/bid。主要研究终点是PFS（无进展生存期），次要指标是DCR、ORR、OS等。

研究结果表明：阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效优于安慰剂，850mg/qd的方案的PFS、OS均高于425mg/bid的方案，且安全性、耐受性和便捷性都更强，因此III期临床的推荐给药方案为850mg/qd。

（2）晚期非鳞、非小细胞肺癌

随机双盲、安慰剂平行对照、多中心的探索性试验。设计的给药方案为750mg/qd，主要研究终点是PFS（无进展生存期），次要指标是DCR、ORR、OS等。

研究结果表明：相比于安慰剂，阿帕替尼的PFS增加了2.8个月（4.7月vs1.9月），不良反应可耐受，主要为蛋白尿、手足综合症、高血压。

（3）晚期肝细胞癌

单臂、随机、开放、多中心的探索性试验，评价晚期肝细胞癌患者使用阿帕替尼的有效性和安全性，探索给药方案。设计的阿帕替尼给药方案有850mg/qd和750mg/qd。主要研究终点是TTP（至疾病进展时间），次要指标是DCR、ORR、OS等。

研究结果表明：两组的TTP、OS和DCR等均无统计学意义，生活质量也没有统计学差异，疗效很一般。

（4）晚期结直肠癌

随机、开放、单中心的试验设计，设计的阿帕替尼给药方案有500 mg/qd和750mg/qd。主要研究终点是ORR（客观缓解率），次要指标是DCR、PFS、OS等。

研究结果表明：阿帕替尼用于晚期结直肠癌三线治疗有一定的潜力，但样本数偏少，说服力不够。

（5）晚期三阴乳腺癌

IIa期是单中心安全性、耐受性剂量探索性试验，设计的给药方案为750mg/qd，至病情进展或不耐受停药。IIb期是单臂、开发、多中心试验，设计的给药方案为500mg/qd，主要研究终点是PFS（无进展生存期），次要指标是ORR、OS等。

结果表明：阿帕替尼用于晚期三阴乳腺癌中位OS10.6个月，PFS3.3个月，ORR10.7%，常见3-4级不良反应有手足皮肤反应、蛋白尿、高血压、血小板减少等。总的来说样本数偏少，疗效很一般。

4、III期临床研究

（1）晚期胃癌

III期研究采用随机、双盲、平行对照、多中心研究，共入组273名病人，2：1随机分配至口服阿帕替尼（850mg/qd）或安慰剂治疗。研究主要终点为总生存期（OS）（结果见图6），次要终点包括PFS、ORR和DCR等。临床试验结果表明：阿帕替尼组相比于对照组，中位总生存期（mOS）延长了55天，中位无进展生存期（mPFS）延长了25天。耐受性良好。超过2%的病人发生的3/4级不良反应为高血压、手足综合症、蛋白尿、乏力、厌食、转氨酶升高。基于此结果，阿帕替尼被CFDA批准用于二线后的晚期胃癌或胃-食管结合部癌患者。

图6 阿帕替尼胃癌III期OS结果

（2）晚期EGFR野生型非鳞、非小细胞肺癌

III期研究采用随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心研究，于2015年2月启动，预计2017年2月完成。入组人员为确诊的晚期EGFR野生型非鳞NSCLC患者，既往药物治疗方案不超过两种且至少包含一种以铂类为基础的方案。设计剂量为750mg/pd，28天一周期，主要终点OS，次要终点PFS、DCR、ORR等。

图7 阿帕替尼EGFR野生型肺癌III期试验设计

（3）晚期肝细胞癌

随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心试验，入组人员为确诊的晚期系统化疗或索拉非尼靶向治疗失败或不可耐受的肝细胞癌患者，设计的阿帕替尼给药方案有750mg/qd，主要终点OS。

图8 阿帕替尼肝细胞癌III期试验设计

5、副作用和不良反应处理

与其他抗血管生成小分子TKI相似，阿帕替尼的主要副作用有高血压、蛋白尿、手足综合症、出血倾向等。不良事件如表3、4所示。1-4级的不良事件发生率大于10%，3-4级不良事件发生率大于3%。在肿瘤治疗中，重点关注的是3-4级不良事件，两表对比有统计学差异的只有手足综合症。

表5是阿帕替尼与同类药物安全性比较，不良事件发生率与同类小分子TKI药物相似，主要集中在手足综合症、高血压、蛋白尿等，多数不良事件发生为轻中度。临床上需要关注有出血倾向的患者，或者伤口未愈合的患者要慎用阿帕替尼。

（1）高血压

高血压的发生机制：抑制VEGFR本身的血管扩张效应、减少了具有血管扩张作用的一氧化氮的生成并造成血管收缩、血管退化作用使外周阻力增加。高危因素包括年龄大于65岁、不良生活方式、家族史和糖尿病等。

高血压处理：

• 1、2级积极采用降压治疗，检测血压，继续服用阿帕替尼

• 3级暂停用药，降压治疗，当小于等于1级时，原剂量服用，再次出现3级或以上高血压，下调一个剂量服用

• 多使用ACE I类或ARB类，或与噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂联用；接受CYP450抑制剂治疗的患者不宜选择维拉帕米及地尔硫卓

• 必要时请心内科等相关科室协助诊治

预防和检测：

• 密切检测患者高血压发展与恶化的情况

高血压患者在开始阿帕替尼治疗前，血压应得到适当控制，不推荐使用预防性降压治疗。

表3 1-4级不良事件发生率

表4 3-4级不良事件发生率

表5 阿帕替尼与同类药物安全性比较

（2）蛋白尿

蛋白尿发生机制：VEGF-VEGFR信号传导通路调节肾小球血管通透性、肾小球损伤。高危因素包括潜在的肾功能疾病、肾切除术后、不可控高血压、糖尿病、免疫抑制患者。

蛋白尿处理：

• 出现蛋白尿的病人接受ACE I类治疗可能获益

• 24h蛋白尿定量大于1g的病人，血压最好控制在125/75mmHg以下

• 1、2级继续服用阿帕替尼，3级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量服用，再次出现3级或以上蛋白尿，下调一个剂量服用

• 必要时请肾内科等相关科室协助诊治

预防和检测：

• 密切检测尿蛋白（最初2月内每2周检查一次，之后每4周检查一次），若出现连续两次尿蛋白（2+），需行24h尿蛋白定量

• 除非已进行24h尿液收集评价，否则应通过尿试纸评价蛋白尿的情况

（3）手足综合症

手足综合症处理：

• 减轻疼痛和预防感染的支持治疗，如过度角化或脱皮可以外用尿素软膏和5%水杨酸制剂；局部或全身使用皮质激素是治疗化疗所致手足综合症的有效药物

• 1、2级继续服用阿帕替尼

• 3级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量服用，再次出现3级或以上，下调一个剂量服用

• 必要时请皮肤科等相关科室协助诊治

预防和检测：

• 减少对手足皮肤的刺激和摩擦，包括温度变化、不合适的鞋或手套、过度运动和劳动等

• 在治疗早期，常规观察是否有手足综合症的症状

• 预防性使用维生素B6和COX-2抑制剂或可减轻手足综合症

（4）腹泻

腹泻处理：

• 轻度腹泻易控制，对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解，几乎不需要调整剂量。

• 去除诱因后，经静脉补液、抗生素等治疗后仍存在的腹泻，几乎不需调整剂量

• 1、2级对症治疗，继续服用阿帕替尼

• 3级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量服用

• 4级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量服用

• 必要时请消化科等相关科室协助诊治

预防与检测：

• 应评估是否合并了其他危险因素，例如有导泻作用的食物、胃肠动力药物、大便软化剂等，治疗中应首先去除诱因

• 密切检测腹泻的程度与进展，药物所致腹泻并没有明确的病理生理学改变

阿帕替尼使用说明

1. 用法用量：适应症为二线后的晚期胃癌或胃-食管结合部癌患者，850mg/qd，28天一个周期，饭后半小时服用（建议每天同一时间服用），温开水送服。对于60岁以上或者女性患者，建议采用低剂量爬坡：开始1-10天500mg/qd，11天后750 mg/qd。

2. 价格：两种规格，一种425mg一粒，一盒14粒，总价4620元/盒；一种250mg一粒，一盒10粒，总价2226元/盒。

3. 赠药方案：患者需连续服药治疗3个月或以上，无疾病进展或者由项目注册医生评估继续使用阿帕替尼治疗可能获益。晚期胃癌买三个月赠三个月，三个月评估后可继续申请赠药。其他癌种买三个月赠三个月，再买三个月赠终身。

4. 使用禁忌：对阿帕替尼任何成分过敏者禁用；对活动性出血、溃疡、肠穿孔、肠梗阻、大手术后30天内、药物不可控高血压、3-4级心功能不全、重度肝肾功能不全患者禁用；有出血倾向的患者慎用。

癌度认为，阿帕替尼虽然获批于晚期胃癌、胃-食管结合部癌，但是其作用机制是抑制VEGFR2，即血管生成的一个靶点，这个靶点并不是直接驱动肿瘤增殖的驱动基因，只是以阻断血管来抑制肿瘤，因此与其他抗血管生成的靶向类似，疗效和患者获益上并没有特别大的改善。

至于其他癌种，包括肺癌、肝癌、结直肠癌、三阴乳腺癌目前来看临床试验结果一般，改善并不明显且副作用较大。但是该药被一些医院的医生向多种肿瘤患者推荐，原则上抗血管生成的靶点可适用多种肿瘤，并没有解决直接驱动肿瘤的根基（如易瑞沙和特罗凯靶向EGFR的肺腺癌），在疗效和获益上还需进一步观察和等待响应的数据披露，请各位患者和家属理性判断。

作者：飞宇

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