成都西囡妇科医院 生殖免疫科 东亚君 撰写

上海市第一妇婴保健院 生殖免疫科 鲍时华 审核

图片来源于网络

在上海市第一妇婴保健院生殖免疫科进修期间，每天都能遇到很多罕见案例，今天遇到的是一对亲姐妹同时因为“复发性流产”来看诊，我很好奇她俩的流产病因是否也一样？

姐姐：25岁

主诉：自然流产3次

现病史：

2016年，自然妊娠，孕50天，无胎心，结局：完全流产

2018年，自然妊娠，孕70天，胎心消失，结局：清宫

2020年，自然妊娠，孕70天，胎心消失，结局：清宫，曾用“孕酮，叶酸，优甲乐”保胎治疗。

既往史：无特殊

月经史：月经周期5-7/28-30天，量正常

家族史：母亲曾自然流产2次，妹妹自然流产6次

体格检查：身高166cm，体重54kg，BMI19.6，妇科检查无特殊

“辅助检查

遗传因素：女方46XX，男方46XY，绒毛染色体未查

解剖因素：未见明显异常

感染因素：阴性

内 分 泌：

血糖：5.6-10.2-9.2-5.9-5.8

胰岛素：15.01-62.73-79.79-50.87-38.12

性激素：FSH 6.94，LH4.78，E2 31.7，PRL 26.8，T0.17

甲状腺：TSH 2.30，FT4 17.67，TPO-Ab <28.0，TG-Ab 155.20

血凝因素：同型半胱氨酸46.7，D-D 0.17，蛋白S+蛋白C+抗凝血酶III正常

免疫因素：抗心磷脂抗体，抗B2-糖蛋白抗体，狼疮抗凝物，抗核抗体谱阴性；

T 63.21,TH 27.6 TS 29.79 ,CD4/CD8 0.93 ,NK 25.55,B9.72

其他指标：MTHFR TT型,叶酸：3.15,25- OHD：12.40 ,维生素B12:120.0；TG 1.06，CHO 4.44

男方因素：已查，报告未出。

“初步诊断

RSA-3，HHCY，IR，MTHFR TT，HT

妹妹：23岁

主诉：自然流产6次

现病史：

2016年，自然妊娠，孕54天，空孕囊，结局：完全流产

2017年，自然妊娠，孕54天，空孕囊，结局：清宫

2018年，自然妊娠，孕54天，空孕囊，结局：完全流产

2019年，促排卵妊娠，孕54天，空孕囊，结局：完全流产

2020年，自然妊娠，孕56天，有胎芽，无胎心，结局：完全流产

2021年，自然妊娠，孕58天，空孕囊，结局：完全流产

既往史：无特殊

月经史：月经周期6/28天，量正常

家族史：母亲曾自然流产2次，姐姐曾自然流产3次

体格检查：身高164cm，体重 50kg，BMI 18.6，妇科检查无特殊

“辅助检查

遗传因素：女方46XX，男方已查（报告未出），绒毛染色体未查

解剖因素：未见明显异常

感染因素：阴性

内分泌：

血 糖：4.9-6.3-6.5-6.4-5.9

胰岛素：11.49-26.38-44.07-40.50-37.04

性激素：FSH 7.10，LH 4.0，E2 正常 ，PRL14

甲状腺：TSH 2.18 ，FT4 16.54，TPO-Ab <15.0，TG-Ab <28

血凝因素：同型半胱氨酸9.5,D-D 0.35，蛋白S +蛋白C+抗凝血酶III 正常

免疫因素：抗B2-糖蛋白抗体 44.2（阳性）-14.0(弱阳性)，抗核抗体70.6（阳性），抗心磷脂抗体阴性，狼疮抗凝物阴性；T70.90，TH32.83，TS32.33，CD4/CD81.02，NK20.76，B5.94

其他指标：叶酸：8.45,25- OHD：36.20 ，维生素B12：330.0 TG 0.50，CHO 3.41，MTHFR TT型

男方因素：已查，报告未出。

“初步诊断

RSA-6，IR，MTHFR TT，UCTD？APS？

病例分析

“复发性流产（RSA）的定义

2011年RCOG定义RSA为与同一配偶连续发生3次或3次以上，妊娠24周前的胎儿丢失，包括生化妊娠，并强调了流产的连续性；2012年ASRM定义为RSA为2次及2次以上的临床妊娠丢失，明确排除生化妊娠，未强调流产的连续性及流产的孕周，而我国目前专家建议将连续发生流产2次及2次以上，在妊娠28周之前的胎儿丢失定义为RSA，包括连续发生的生化妊娠【1】。

研究显示曾有3次以上连续自然流产史的患者再次妊娠后流产的概率大约为40%～80%，如果不及时干预，不仅会给患者及其家庭带来严重的经济负担，同时还将对患者的身心健康造成极大的影响。故有2次及以上的流产病史的患者，建议进行全面的流产病因筛查。而本次案例中姐姐自然流产3次，妹妹自然流产6次，无论从美国，欧洲及中国的指南均建议行全面的流产病因筛查后，再考虑备孕。

“复发性流产病因

复发性流产病因很多，目前已知主要的流产病因包括：遗传因素、解剖因素、感染因素、内分泌代谢因素、凝血因素、免疫因素、男方因素。

从目前两姐妹初步筛查的结果可知，她们有相同的流产病因，比如MTHFR TT型，属于遗传因素，研究发现MTHFR基因C677T位点TT纯合子基因型比CC纯合子基因型患者出现不明原因复发性自然流产风险高3.29倍，OR值为3.288，95％CI为1.340～8.065【2】。姐妹俩同时胰岛素抵抗，属于代谢因素，胰岛素抵抗及糖耐量异常可能影响卵子质量和子宫内膜容受性，对早孕期胎盘滋养层细胞也有直接毒性作用等【3】。

当然两姐妹也是不同的流产病因，如姐姐同型半胱氨酸属于易栓症，系血凝因素，它导致流产的发病机理主要是：子宫螺旋动脉或绒毛血管微血栓形成，甚至形成多发性胎盘梗死灶，导致子宫-胎盘循环血液灌注不良，增加复发性流产和胎死宫内的危险【1，4】。妹妹则是未分化结缔组织病（UCTD），抗磷脂综合征(APS)，主要考虑自身免疫因素，是由抗磷脂抗体与自身磷脂抗原相互作用引起的动静脉血栓形成、动脉粥样硬化、RSA、胎死宫内等一系列症状的综合征，APS的发病机制主要包括由APL与内皮细胞、滋养层细胞、自然杀伤细胞等靶细胞上的自身抗原相互结合，进而产生炎症相关因子，激活补体后的级联反应为核心的机体免疫活动和损伤【5】。

“同病不一定要同治

从这二个案例中我们可以看出，亲姐妹都是自然流产，但有不同的流产病因，所以我们给出的治疗方案为：

姐姐：metformin 250mg tid, Folic acid 0.8mg qd, Calcium supplement 600mg qd, VitB12 0.5mg bid,VitB6 10mg bid. 用药后复查相关异常指标，暂时避孕。

妹妹：metformin 250mg bid, Folic acid 0.8mg qd, Calcium supplement 600mg qd, HCQ 100mg bid.用药后复查相关异常指标，暂时避孕。

因此，建议有复发性流产病史的患者应该在孕前进行全面病因筛查后，在医生指导下备孕及保胎治疗，而非人云亦云去盲目保胎。经常门诊遇到患者会问：“医生，某某人保胎时用了肝素，免疫球蛋白，那我要不要用肝素，我要不要输免疫球蛋白？”而我们的回答是：病因不同治疗方案不同，你的问题不一定别人有，而别人的问题你不一定有，用药不同。值得大家注意的是复发性流产的治疗是“个体化治疗”，不是千篇一律！

参考文献：

1. 自然流产诊治中国专家共识.中国实用妇科与产科杂志.2020,36(11):1082-1090.

2. 毛郁蕾,李喜梅等.叶酸基因检测对于不明原因复发性自然流产的应用价值.中国妇幼保健. 2021; 36(2): 361-364.

3. Ze-lian Li ,et.al. Association between recurrent miscarriages and insulin resistance: a meta-analysis. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi.2012;47(12):915-919.

4. 复发性流产合并血栓前状态诊治中国专家共识. 中华生殖与避孕杂志. 2021, 41(10): 861-875.

Simone Negrini et.al. The antiphospholipid syndrome: from pathophysiology to treatment. Clin Exp Med. 2017;17(3):257-267.