阿帕替尼再传国际佳音｜甲状腺癌领域重量级研究REALITY成功发表于JAMA Oncology杂志！

中国医学论坛报

又 是 一 年 清 明 时

清明

2021年12月16日，由北京协和医院林岩松教授和南京金陵医院秦叔逵教授共同牵头全国20余家医院开展的“阿帕替尼治疗局部进展/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）”的多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究（REALITY）在JAMA Oncology（IF=31.777）上全文发表。

作为国内首个原研的抗血管小分子多靶点激酶抑制剂，阿帕替尼在甲状腺癌领域已开展多项探索，早期研究成果曾发表于多部业内1区杂志，登上美国甲状腺协会年会（ATA）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）等国际学术舞台。此次阿帕替尼携REALITY研究再次荣登国际顶刊，值得领域内同道关注。

为及时同步领域内前沿进展，本报特整理该研究内容，以飨同道。

REALITY研究取得出色数据：mPFS 22.21 vs 4.47个月，mOS未达到vs 29.9个月

一、研究设计

REALITY研究为多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照III期临床研究，入组患者来自中国的20余家医院。患者入组标准为：①组织病理类型为分化型甲状腺癌（DTC）②放射性碘难治 ③入组前12个月内出现疾病进展 ④PS评分0-2分。入组患者1:1随机分配至阿帕替尼组（500 mg，qd）和安慰剂组，如发生疾病进展，则进行交叉或继续进行阿帕替尼治疗。研究拟入组118例患者，计划在发生60%的事件数时进行期中分析。

主要研究终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。

二、研究结果

自2017年2月17日首例患者入组，截至2020年3月15日，92例入组患者中51例（61.4%）发生疾病进展，研究者揭盲进行了期中分析。

两组患者年龄、性别、组织学类型、分期、碘摄取情况等基线特征无显著差异，基本一致。

在疗效方面，阿帕替尼组和安慰剂组的中位PFS分别为22.21个月（95%CI：10.91-未达到）和4.47个月（95%CI：1.94-9.17），HR=0.26（95%CI：0.14-0.47），P＜0.0001。亚组分析显示阿帕替尼组中的所有亚组均显示出PFS获益。

图1：阿帕替尼组与安慰剂组的PFS K-M曲线（注释：NR：未达到）

阿帕替尼组和安慰剂组的中位OS分别为未达到（95%CI：26.25-未达到）和29.9个月（95%CI：18.96-未达到），HR=0.42（95%CI：0.18-0.97），P=0.0356。

图2：阿帕替尼组与安慰剂组的OS K-M曲线（注释NR：未达到）

表1显示，阿帕替尼组对比安慰剂组ORR（54.3% vs 2.2%）和DCR（95.7% vs 58.7%）得到显著改善。

表1：阿帕替尼组与安慰剂组的肿瘤应答率

在安全性方面，高血压、手足综合征和蛋白尿是最常见的不良事件，总体可耐受和控制。

三、研究结论

阿帕替尼可显著延长RAIR-DTC患者的PFS和OS，安全性可耐受。推荐阿帕替尼作为RAIR-DTC患者新的标准治疗方案。

RAIR-DTC临床治疗方案有限，阿帕替尼多项探索成绩可期甲状腺癌是最为常见的一种内分泌恶性肿瘤，其中约90%~95%为分化型甲状腺癌（DTC）。虽然多数DTC经过规范化的手术、131I治疗及TSH抑制治疗后预后较好，但仍有超过60%的局部晚期/转移性DTC患者最终会发展为RAIR-DTC。对RAIR-DTC的治疗，既往仅有阿霉素等化疗药物可选。此后抗血管生成等靶向药物的进展为临床带来了新的希望，但直到2017年和2020年底，索拉非尼和仑伐替尼才在我国获批用于RAIR-DTC患者，且存在费用较高、药物可及性低、治疗后耐药等困境。因此我国局部晚期/转移性RAIR-DTC的临床治疗仍有着未被满足的巨大需求。原研抗血管生成药物阿帕替尼在局部进展/转移性RAIR-DTC领域探索已久。2016年，由林岩松教授团队牵头开展的阿帕替尼治疗RAIR-DTC的II期探索性研究结果显示，阿帕替尼组，ORR和DCR分别达到80%和95%，这一出色结果荣登2019美国甲状腺年会（ATA），并发表于业内1区杂志（如J Clinical Endocrine metabolism, Endocrine related Cancer等），受到学界广泛关注。此后开展的III期REALITY研究结果进一步显示，阿帕替尼相较于安慰剂提高了近18个月的PFS、降低了58%的死亡风险，进一步证明了阿帕替尼治疗局部进展/转移性RAIR-DTC患者的疗效。基于出色的数据，REALITY研究在2020年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）会议上以口头报道的形式向全球学者公布了结果。2021年《中国临床肿瘤学会（CSCO）DTC诊疗指南》也基于该研究结果，推荐阿帕替尼用于局部进展/转移性RAIR-DTC患者（II级专家推荐，IB类证据）。基于阿帕替尼在甲状腺癌领域的目前成绩，学界正在探索将阿帕替尼用于局晚期、不可手术甲状腺癌患者的术前新辅助治疗中，期待此类研究早日取得出色结果，进一步扩大阿帕替尼在甲状腺癌领域的获益人群。

结语近几年，我国自主研发创新药进展迅猛，成绩显著。阿帕替尼作为我国“十一五”、“十二五”重大新药创制专项重点产品，目前在国内已获批晚期胃癌和肝癌两项适应症，在甲状腺癌、肺癌等不同瘤种的治疗中均有诸多探索和成绩，临床应用前景广阔。此次阿帕替尼REALITY研究成果发表于国际顶刊，再次彰显了中国创新药实力，在国际舞台展现了中国原研的力量，期待越来越多的中国原研药物走向国际舞台，为中国患者带来更适合中国人的治疗选择。