近日，正大天晴安而顺®达比加群酯胶囊获国家药品监督管理局批准首仿上市，获批适应症为包括①预防存在一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者(NVAF)的卒中和体循环栓塞（SEE）；②治疗急性深静脉血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及预防相关死亡；③预防复发性深静脉血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相关死亡。正大天晴安而顺®达比加群酯胶囊的上市突破高仿制壁垒，成为国内首个拿到该品种上市批件的仿制药，在房颤卒中预防及DVT/PE防治方面打破新型口服抗凝药（NOAC）主要以原研企业为主的市场现状，为临床医生提供更多的治疗选择，有利于提高患者对于新型口服抗凝药的可及性、减轻经济负担，助力更多患者坚持长期规范抗凝治疗。

房颤卒中预防--长期服药的方便性及经济性影响依从性

相关统计数据显示，我国房颤患病人数已经超1000万，每年用于治疗房颤的花费达300亿元。除高昂的医疗费用，房颤还会导致脑卒中、心力衰竭等其他疾病出现。在非瓣膜性房颤患者中（663万，占66.3%），缺血性脑卒中的年发生率约为5%，是无房颤患者的2-7倍，房颤所致脑卒中占所有脑卒中的20%。目前我国房颤抗凝治疗率低，在卒中风险高的患者中，共有35.6％的患者接受了口服抗凝药的治疗（11.1％的NOAC和24.5％的华法林）。

华法林由于治疗窗窄、不可预测抗凝效果、需要频繁监测，且起效/失效慢，存在食物和药物相互作用，影响患者服用方便性。研究表明，30%的房颤患者接受华法林治疗1年内停药；中国房颤注册研究（CHINA-AF）数据显示，2年内华法林停药率高达57.6%，抗凝效果控制不佳会导致卒中风险升高。

新型口服抗凝药具有更宽的治疗窗、可预测并且更稳定的抗凝效果、无需常规监测、起效/失效更快，且无食物和药物相互作用等优点，被多个权威指南推荐作为房颤卒中预防的重要手段。

图 1 高润霖、王辰、邱兴贵等《中国血栓性疾病防治指南（2018） 》

图 2 《心房颤动:目前的认识和治疗的建议-2018》

达比加群酯是首个在中国获批成人非瓣膜性心房颤动（房颤）卒中预防适应证的NOAC，相比于华法林显著降低35%卒中发生率，优于利伐沙班的12%，且24h血药浓度峰谷比低，大出血风险显著低于利伐沙班和华法林。

目前获批房颤卒中预防的新型口服抗凝药达比加群酯和利伐沙班，市场上主要以原研为主，治疗费用高，对于需要长期服药的患者而言经济负担沉重。在一项针对非瓣膜病房颤患者口服新型抗凝药依从性的调查中，生存分析显示。患者在3个月、6个月和1年时仍坚持服药的累积比例分别为72.5％，50.6％和32.3%，逐年下降，停药原因包括对NOAC认识不足、医生未开具处方和费用昂贵等。

VTE（DVT/PE）防治--长期及延展期抗凝同样需关注依从性

VTE（静脉血栓栓塞症）指血液在静脉内不正常的凝结，使血管完全或不完全阻塞，属静脉回流障碍性疾病。DVT和PE是VTE在不同部位和不同阶段的两种临床表现形式。VTE是继缺血性心脏病和卒中之后，第三常见的心血管疾病；且VTE是医院内非预期死亡的重要原因，发病隐匿，容易导致医疗纠纷。抗凝是VTE治疗的核心，抗凝治疗包括急性期初始抗凝治疗和长期抗凝及延展期抗凝，长期抗凝常用推荐抗凝药物包括华法林、LMWH，近年来DOACs也被证实可用于长期抗凝。长期抗凝疗程长，肠道外给药的肝素类注射时疼痛、不方便，且能引起肝素诱导的血小板减少症，长期应用有导致骨质疏松的风险，所以长期抗凝治疗需换用口服抗凝药。而华法林治疗窗窄、疗效不可预测需要监测，且出血发生率高，与许多药物、食物之间存在相互作用，影响长期抗凝的依从性。

图 3 VTE 的抗凝治疗

新型口服抗凝药达比加群酯/利伐沙班是在国内获批DVT/PE治疗和预防的新型口服抗凝药，作用于单一靶点、口服方便，无需监测凝血功能且不受食物影响。其中达比加群酯是国内唯一有逆转剂的NOAC，且血药浓度峰谷比低，大出血风险低，保障长期抗凝及延展期抗凝的安全性，避免复发的静脉血栓对患者生命和健康带来的严重威胁。

图 4 《静脉血栓栓塞症抗凝治疗微循环血栓防治专家共识2017年》

正大天晴安而顺®达比加群酯胶囊质量稳定、疗效确切、价格合理，助力提高患者长期抗凝依从性

达比加群酯作为出血风险低、唯一拥有逆转剂的NOAC，在房颤卒中预防及VTE防治方面均获得权威指南的推荐，提高患者长期用药的方便性，正大天晴安而顺®达比加群酯胶囊首仿上市，拥有原研品质、更低的治疗费用，将为临床医生提供更多治疗选择，帮助临床患者坚持长期抗凝，提高工作和生活质量。

正大天晴历时6年突破仿制壁垒获得与原研生物等效性一致的仿制药产品

由于原研厂家对本品有严密的专利保护（组合物专利有效期到2023年3月），因此目前该产品没有其他仿制药上市，正大天晴在经过长期深入探索，成功攻克专利壁垒，于2018年3月完成了自制制剂与原研制剂的生物等效性评价试验，获得了与原研厂家质量和疗效均完全一致的仿制药产品，惠及广大患者。

• 正大天晴安而顺®达比加群酯胶囊的研发思路

面对原研的专利保护，正大天晴安而顺®达比加群酯胶囊的研发思路明晰，从产品信息调研、前期原辅料准备、小试处方工艺开发、质量标准的建立、车间中试放大生产及药品的稳定性研究，到最后的人体BE试验均进行了细致深入的研究，克服重重困难，最终突破国际公认的高难仿制壁垒，在有效规避原研专利的情况下获得了与原研厂家质量和疗效均一致的仿制药产品。

• 正大天晴安而顺®达比加群酯胶囊的研发历程

自2014年7月递交产品申请到2020年3月获得药品获得生产批件，历时6年的时间，成为首个获得药品注册批件的仿制药。

正大天晴安而顺®达比加群酯胶囊与原研疗效和质量一致

正大天晴对健康自愿受试者按随机交叉自身对照的方法，对自制制剂（安而顺®达比加群酯胶囊）与参比制剂（德国勃林格殷格翰公司生产的泰毕全®）进行空腹单剂量给药以及餐后单剂量给药人体生物等效性评价。

结果显示，受试制剂与参比制剂分别在空腹和餐后状态下游离达比加群和总体达比加群的药代参数（Cmax、AUC0~t、AUC0~inf）的几何均值比值90%CI结果均在80.00%~125.00%范围内；个体内标准方差比率（sWT/sWR）的90%置信区间上限均小于2.5。满足了FDA要求的达比加群酯胶囊生物等效的两个标准，包括生物利用度和个体变异系数的要求。不管是空腹状态还是餐后状态，自制制剂和参比制剂的游离达比加群和总体达比加群平均血药浓度（+SD）-时间曲线图几乎完全重合。

安全性评价方面，试验期间所有受试者一般情况良好，生命体征平稳，发生的不良事件均为1级或2级，未发生严重不良事件。

图 5 空腹状态游离达比加群平均血药浓度（+SD）-时间曲线图（线性）

图 6 餐后状态游离达比加群平均血药浓度（+SD）-时间曲线图（线性）

因此，空腹和餐后生物等效性试验得出结论：正大天晴药业集团股份有限公司生产的安而顺®达比加群酯胶囊与德国原研公司的达比加群酯胶囊，经空腹及餐后口服给药生物等效性试验检验，判断为生物等效制剂。

正大天晴公司介绍

正大天晴药业集团是集科研、生产和销售为一体的创新型医药集团企业，2018年位列中国医药工业百强企业榜第16位，为2019年中国医药研发产品线最佳工业企业（由中国医药工业信息中心评选发布）。公司创建于1969年，总部设在南京，并拥有1个研究院，6大高端研发平台，在连云港有3个生产基地，拥有12000名员工，在全国各地设有分公司和办事处。公司生产设备得到国际化认证，质量管理全国领先，达比加群酯胶囊所在固体制剂车间通过新版GMP认证的同时也通过了欧盟GMP认证，具有国际品质，且在第44届国际质量管理小组会议ICQCC上，中国正大天晴摘得国际质量金奖。

正大天晴安而顺®达比加群酯胶囊质量稳定，疗效确切，价格合理，有利于减轻患者经济负担，助力更多的房颤患者坚持长期规范抗凝，减少卒中发生，提高患者生活质量；同时帮助VTE患者长期抗凝，避免复发的静脉血栓对患者生命和健康带来的严重威胁。

除了安而顺®达比加群酯胶囊，正大天晴在心脑血管领域目前已上市的产品有治疗肺动脉高压的泰舒乐®安立生坦片，抗血小板药安欣芬®替格瑞洛片，以及2020年陆续上市的安日欣®利伐沙班片、治疗心衰的安坦欣®沙库巴曲缬沙坦。未来，正大天晴将提供更丰富的治疗稳定、疗效确切、价格合理的心脑血管药物，造福更多心脑血管患者。

参考文献：

1.2016EHRA/EACPR房颤预防意见书；

2.BMC Cardiovascular Disorders 20,22(2020)；

3.2018年中国医师协会心血管内科医师年会暨2018中国南方国际心血管学术会议期间，首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授发表的《房颤的强化管理与预防》主题演讲；

4.Graham DJ. et al. JAMA Intern Med. Published online October 3, 2016；

5.中华护理杂志2019,34(6):878-882；

6.Cushman M, et al. Seminars in Hematology, 2007, 44(2):62-69；

7.高润霖，王辰，邱兴贵等《中国血栓性疾病防治指南(2018) 》；

8.熊长明.防治静脉血栓栓塞症:秉承风险评估和个体化抗凝治疗策略.医师报.2013-06-17。