一、人乳头瘤病毒感染概述

人乳头瘤病毒（HPV）感染是常见的女性下生殖道感染，属于性传播感染。HPV病毒是小DNA病毒，主要侵犯鳞状上皮的基底层细胞以及位于宫颈转化区的化生细胞，直接的皮肤-皮肤接触是最常见的传播途径。目前发现，HPV病毒有100多个型别，其中40个以上的型别与生殖道感染有关。

根据其引起宫颈癌的可能性，2012年国际癌症研究机构（IARC）将其分为高危型、疑似高危型和低危型。

前两者与宫颈癌及高级别外阴、阴道、宫颈鳞状上皮内病变（SIL）相关，后者与生殖器疣及低级别外阴、阴道、宫颈SIL相关。

常见的高危型有：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59共12个型别；疑似高危型有：26、53、66、67、68、70、73、82共8个型别；低危型有：6、11、40、42、43、44、54、61、72、81、89共11个型别。

下生殖道HPV感染比较常见，国外报道普通人群感染率约10%。中国关于高危型HPV的人群感染率及型别分布的报道存在差异，尚缺乏多中心大样本的研究。

HPV感染后，机体产生的免疫机制可清除HPV，故绝大多数生殖道HPV感染是一过性的且无临床症状；约90%的HPV感染在2年内消退。

其消退时间主要由HPV型别决定，低危型HPV需要5~6个月，高危型HPV需要8~24个月；只有极少数HPV感染者发生临床可见的下生殖道尖锐湿疣、鳞状上皮内病变和癌等。

二、HPV检测方法

目前临床应用广泛的HPV检测方法主要为病毒基因组的DNA检测，该检测方法很多，主要分为HPV分型检测及不分型检测。目前，也有HPV不分型基础上的部分分型检测，主要检测12个高危型及2个疑似高危型66和68，其中16、18型为分型检测，而其他为不分型检测。

分型检测的优点是可以鉴定感染的HPV具体型别，可以鉴定多型别的混合感染。分型检测在临床上可用于判断是否为同一型别HPV的持续感染或再感染。

不分型的HPV检测可以鉴定是否为高危型HPV的感染，而不能鉴定具体的型别，临床上可以用于宫颈SIL及宫颈癌的筛查，不能判断某HPV型别的持续感染或再感染。

其他的HPV检测方法有细胞学检查挖空细胞、免疫组化检测HPV抗原、HPV抗体检测，但由于敏感性低、特异性差而临床较少应用。

目前高危型HPVmRNA检测技术尤其是E6和E7mRNA的检测以及HPVDNA的定量检测技术已经出现，其临床意义有待进一步研究。

三、HPV检测的临床应用

3.1 高危型HPV检测用于宫颈癌筛查

目前高危型HPV检测已成为宫颈癌筛查的主要方法之一，常用的3种方法即细胞学与HPV的联合筛查，细胞学筛查以及HPV单独筛查。

3.1.1 HPV及细胞学联合检测进行宫颈癌筛查

联合筛查的起始年龄为30岁，终止年龄为65岁。对于65岁及以上女性，如过去20年没有宫颈上皮内瘤变（CIN）2及以上病史，同时已充分接受筛查且结果阴性，则停止筛查。联合筛查可使用分型及不分型的HPV检测方法。

（1）联合筛查结果均阴性：则每5年联合筛查1次。

（2）HPV阳性且细胞学为非典型鳞状细胞（ASC-US）：直接行阴道镜检查。

（3）HPV阳性且细胞学阴性：则12个月时重新联合筛查，或者进行HPV16和18的分型检测，若HPV16或18阳性，应行阴道镜检查，若HPV16和18阴性，则12个月时联合筛查。

（4）HPV阴性、细胞学检查为ASC-US：每3年进行1次联合筛查。另外细胞学为宫颈低度鳞状上皮内病变（LSIL）、宫颈高度鳞状上皮内病变（HSIL）以及鳞状上皮细胞癌女性，无论HPV结果如何，均直接行阴道镜检查。

3.1.2 HPV检测在细胞学结果为未明确诊断意义的ASC-US分流中的作用

目前，国内多数地区仍将细胞学作为宫颈癌的主要初筛方案，细胞学筛查的起始年龄为21岁，终止年龄为65岁。

对于细胞学为LSIL及HSIL的女性建议直接阴道镜检查；对于25岁及以上女性的ASC-US可采用HPV检测进行分流或者重复细胞学检测。

由于细胞学的敏感性较差，可能存在宫颈管或转化区细胞取材不足，也影响细胞学的敏感性。因此，首选HPV分流，可使用分型及不分型的HPV检测方法。若高危型HPV检测阳性，建议行阴道镜检查，若高危型HPV检测阴性，3年时重复联合筛查方案。

选择重复细胞学进行分流时，若1年时重复细胞学检查结果为阴性，则回归常规筛查；若结果为ASC-US及以上，则建议阴道镜检查。21～24岁女性ASC-US的处理有所不同，因该年龄段女性HPV感染多为一过性感染，所以首选在12个月时重复细胞学检查。

3.1.3 高危型HPV检测在宫颈癌初筛中的应用

随着大量临床试验数据的公布，宫颈癌的筛查策略有了新的变化。2008年欧洲生殖道感染和肿瘤研究组织（EUROGIN）推荐将高危型HPV检测作为欧洲宫颈癌的初筛手段。2015年来自美国妇科肿瘤协会（SGO）以及美国阴道镜及宫颈病理协会（ASCCP）等多个协会的13位专家提出了宫颈癌筛查的过渡期指南，在这个指南中将高危型HPV初筛作为宫颈癌筛查的替代方案。

高危型HPV用于宫颈癌初筛的起始年龄为25岁，终止年龄为65岁。高危型HPV检测结果阳性人群的分流管理如下：

（1）行HPV16、18分型检测，若HPV16或18阳性，直接推荐阴道镜检查。

（2）如果其他高危型别检查阳性，则应用细胞学进行分流，检测结果为ASC-US及其以上，直接行阴道镜检查；如果细胞学检测结果正常则在12个月时随访。高危型HPV检测结果为阴性的人群再次筛查的间隔时间，目前推荐为3年。

将HPV检测作为宫颈癌初筛方案的主要优点：

（1）与细胞学初筛相比，HPV检测初筛具有更高的敏感性，对CIN2及其以上病变的诊断有很高的敏感性和较高的特异性。

（2）HPV检测初筛具有更高的阴性预测值，可有更长的筛查间隔，降低筛查成本。

当然将HPV检测作为宫颈癌筛查的初筛方案也有其不足，主要是HPV检测初筛特异性相对不高、阳性预测值较低，导致受检者心理压力增加、甚至创伤，阴道镜检查率过高、甚至过度治疗。

3.2 评估宫颈上皮内病变的治疗效果及治疗后随访

宫颈SIL经合理规范的治疗后，复发、持续和进展为浸润癌的发生率仍比正常人高，利用HPV DNA检测可以协助判断病灶是否切除干净，预测病变进展或术后复发风险，有效指导患者的术后追踪。

HPV持续阳性表示病变残留或复发的机会增加，应严密随访、及早干预；而HPV阴性者可适当延长随访间隔。建议应用HPV分型检测判断HPV阳性是持续感染还是再次感染。

3.3 评估HPV疫苗的应用效果

目前，临床应用的HPV疫苗主要为预防性疫苗，治疗性疫苗尚在研发或临床试验中。

预防性疫苗包括四价疫苗（覆盖的型别为HPV16、18、6、11）和二价疫苗（覆盖的型别为HPV16、18），两者都能有效预防由HPV16、18引发的宫颈癌，且四价疫苗能预防由HPV6、11引发的生殖器疣。近期，九价疫苗已经上市，覆盖型别为（HPV16、18、31、33、45、52、58、6和11），其效果的评估需要进一步的临床验证，但是无论接种了哪种疫苗，后续的宫颈癌筛查仍十分必要。

HPV检测可用于疫苗疗效的判定及了解有无其它类型HPV感染。建议应用HPV分型检测。

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