伊布替尼大概多少钱(淋巴瘤特效药BTK抑制剂)

伊布替尼2020年销售近百亿美元


淋巴瘤特效药BTK抑制剂,伊布替尼能成“药王”吗?


6年前,艾伯维公司获得伊布替尼美国市场开发权时,可能没想到后来的激烈场面。

2021年4月28日,百济神州发布公告称,在治疗成年复发或难治性慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤方向,其BTK抑制剂泽布替尼与伊布替尼进行了头对头的全球III期临床试验,中期分析取得了积极结果。

同一天,诺诚健华联合创始人施一公在公开场合宣传自家产品:我们设计出世界上最好的抗击淋巴瘤药物分子,BTK抑制剂奥布替尼。

4月25日,恒瑞医药发布公告,SHR1459获批进入临床,这是一款BTK选择性小分子抑制剂。

新兴黑马、老牌巨头,不约而同下场竞争BTK这一靶点。为什么?

淋巴瘤特效药BTK抑制剂,伊布替尼能成“药王”吗?

BTK,一种酪氨酸激酶,是B淋巴细胞受体信号通路的关键组成部分,参与B淋巴细胞的发育、成熟、增殖和凋亡。一旦淋巴B细胞发生癌变,BTK也会异常活跃。

而BTK抑制剂可以阻断B淋巴细胞受体信号通路,从而控制BTK的异常表达,抑制淋巴癌细胞的生长——简单来说,是治疗淋巴癌的特效药

在血液类肿瘤中,淋巴癌发病率位居第一,远远高于白血病。淋巴癌可分为霍奇金淋巴癌和非霍奇金淋巴癌两大类。前者发病率较低,且治愈率较高,后者则占所有淋巴癌的91%。

伊布替尼2013年在美国上市,2017年在中国获批,作为全球第一款BTK抑制剂,艾伯维本打算将其打造成修美乐之后的第二个“药王”。为此,艾伯维将其专利从通常的20年延长到了29年,直到2036年专利才会到期。

好景不长,礼来、百济神州、诺诚健华等开启了围攻狙击模式。大家都号称自己的产品是best-in-class,纷纷拿伊布替尼做对比

这显然是没有拿“准药王”放在眼里。


01 市场空间巨大的独家品种

B细胞淋巴瘤是BTK抑制剂的主要适应症,这是非霍奇金淋巴瘤的一种,占整个淋巴瘤的约70%。

根据国际癌症研究机构公布的最新数据,2020年全球新发病的非霍奇金淋巴瘤患者有54万人,列新发病例数前10位。在中国,每年约有10万名新发淋巴瘤患者,是增长率最快的恶性肿瘤之一。2014年,中国淋巴瘤的确诊发病率为5.94/10万,患者约8万人。

2013年11月13日,伊布替尼在美国获批上市,用于治疗套细胞淋巴瘤,该适应症仅占到所有非霍奇金淋巴瘤的6%。不过,随后两年,伊布替尼在美国相继获批了慢性淋巴细胞性白血病、华氏巨球蛋白血症两个适应症,适用面大大拓宽。

上市后的头3年,伊布替尼几乎每年的销售额都翻番,2016年销售额增速更是高达210%,全球卖出了28.31亿美元。艾伯维也开始与伊布替尼的独家经销商强生合作,由后者负责美国之外的其他市场。

2018年,艾伯维的“药王”修美乐专利到期,曾经每年接近200亿美元的销售额急需寻找继任者,伊布替尼被寄予厚望。

然而,一个核心缺陷,让很多竞争对手嗅到了机会

2019年12月,国际医学期刊《Blood》杂志上发表了一篇论文:伊布替尼的毒性机制将导致心血管不良事件的发生,尤其是心房纤颤和高血压。在使用伊布替尼期间,患者出现新的或恶化的高血压相当常见,累积发生率高达78%


淋巴瘤特效药BTK抑制剂,伊布替尼能成“药王”吗?


对于伊布替尼的不良反应,中国国内也有不少研究。《中国肿瘤临床杂志》曾刊载一篇论文,患者使用泽布替尼常发生出血、感染、房颤、腹泻、关节痛、高血压等8种常见的不良反应,比较严重的是感染和腹泻。在复发性难治患者当中,感染的比例达52%。腹泻发生率高达50%。论文分析称:这种情况可能与伊布替尼的“脱靶效应”有关。


淋巴瘤特效药BTK抑制剂,伊布替尼能成“药王”吗?

施一公曾公开表示:“伊布替尼的缺憾在于不够专一。同时进攻20多个脱靶的蛋白酶,会产生很多副作用,病人吃了会很难受”。

发生脱靶效应的原因,其实是伊布替尼的“先天不足”。、


02 歪打正着但留下空白


BTK是“Bruton's Tyrosine Kinase”的首字母缩写,中文名为布鲁顿氏酪氨酸激酶。最早是由儿科医生欧格登·布鲁顿发现的。

1952年,一位年仅8岁的孩子一次又一次被链球菌感染,原因不详。通过仔细核查,布鲁顿发现患儿的血清里缺乏一类丙种免疫球蛋白。上个世纪90年代,有科研人员成功分离出一种编码酪氨酸激酶的基因,如果该基因发生突变,就会导致B淋巴细胞缺失,进而造成丙种免疫球蛋白缺乏。为了纪念布鲁顿医生的发现,这一突变被命名为BTK。

2007年,基因检测公司Celera Genomics的华人科学家潘峥婴发表了伊布替尼的研发过程。这款药物最初被用来治疗类风湿性关节炎,但是以共价键结合BTK的方式。

共价化合物一旦脱靶结合到正常蛋白之上,就可能引起严重的副作用

Celera公司难以找到安全与疗效之间的平衡点,便将伊布替尼等新药打包出售,Pharmacyclics公司接手了伊布替尼。此后强生和艾伯维相继入局,才把这款药物打造成重磅单品。

但是,无论是强生还是艾伯维,都没有彻底解决脱靶的问题。伊布替尼在抑制BTK靶点的同时,还能抑制同是TEC家族的EGFR、JAK3、HER2等信号通路蛋白,从而引发一些副作用。对此,百济神州高级副总裁王志伟就指出:“由于是全球首个BTK抑制剂,研究团队并没有太多时间去研究分子和靶点的最佳状态,这就给后来者留下一个空白。”

这一致命缺陷,终于招致日后的围攻。

2015年12月,阿斯利康宣布,以40亿美元收购Acerta Pharma公司55%的股权。阿斯利康看中的,正是Acerta公司的BTK抑制剂阿卡替尼。

随后,阿卡替尼成功在美国上市,成为全球第二款BTK抑制剂。更关键的是,阿卡替尼在一定程度上克服了伊布替尼的脱靶副作用和耐药性

2019年,礼来以80亿美元收购了Loxo Oncology公司,获得了大批新药。其中,最关键的就有新一代BTK抑制剂“LOXO-305”,并在之后获得了FDA的孤儿药资格。

百济神州和诺诚健华也在伊布替尼的基础上进行了深入研究,使各自产品对BTK靶点的抑制作用更加“专一”。2019年11月,百济神州的泽布替尼率先在美国上市,2020年6月在中国上市;诺诚健华的奥布替尼则在2020年底被国家药监局批准上市。

从一大批临床研究中,就能看出各家磨刀霍霍向伊布替尼的腾腾杀气。


03 对手逐个比拼紧追不舍

2020年12月,礼来公布了一项“以一敌三”的头对头比较研究计划。针对复发性难治性套细胞淋巴瘤(MCL)二线治疗的有效性及耐受性,礼来将LOXO-305与已经上市的伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼三款BTK抑制剂进行比较

头对头试验,就是与临床已使用的药物进行安全性、有效性的对照。如果挑战成功,就有可能成为新的治疗方案。

除了礼来,阿斯利康、百济神州也都在做与伊布替尼的头对头临床试验

2021年1月25日,阿斯利康发布一项试验结果,在针对“既往接受过治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)成年患者”的头对头III期临床试验中,阿卡替尼达到了临床主要终点,安全性达到了次要终点,并且房颤发生在统计学上比伊布替尼显著降低。

4月28日,百济神州发布公告称,在治疗成年复发或难治性慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤方向,泽布替尼在头对头试验的中期分析中,取得了积极结果。

医药行业难得一见的“群英战吕布”,竟在伊布替尼身上出现了

要知道,头对头试验,需要对产品有足够的信心,以及足够多的资金支持。一旦失败,除了要付出几百个患者3到4年用量的药物、花费数亿美元,更重要的是,失败的药物很可能失去市场竞争力

宁愿冒着巨大的失败风险,也要一决高下,难道伊布替尼就这么好欺负?

事实上,在对手环伺之中,艾伯维和强生一路护送伊布替尼,真的在朝着“药王”方向迈进。

2020年,伊布替尼的全球销售额为94.42亿美元,紧随修美乐、默沙东的K药,以及百时美施贵宝的免疫调节药来那度胺,是全球第四大畅销药。其中,艾伯维在美国卖出53.14亿美元,强生在全球其他地区卖了41.28亿美元。

淋巴瘤特效药BTK抑制剂,伊布替尼能成“药王”吗?

伊布替尼的先发优势非常明显。作为对比的是,阿斯利康的阿卡替尼2020年销售额仅为5.22亿美元,只是伊布替尼的零头。而在2019年就进入美国市场的百济神州泽布替尼,去年全球销售额只有4170万美元。

有时候,药品疗效好,并不意味着能卖得好,BTK抑制剂、PD-1等领域都出现了这种情况


04 更多对手即将涌来

泽布替尼虽无近忧,但有远虑。

4月7日,先声药业递交了中国首个伊布替尼仿制药的上市申请。另外,恒瑞医药、人福医药、浙江导明医药等9家BTK新药目前都进入了临床试验阶段,海思科制药、上海海雁制药等8家BTK药物已经获批或申报临床。

据不完全统计,国际市场上也有至少15个BTK药物处于临床试验阶段,伊布替尼将面临越来越多的挑战。

在中国,伊布替尼不得不放下身段,拥抱医保。

2017年8月,西安杨森引进伊布替尼来到中国,2018年就通过价格谈判进入了国家医保,降价65%,医保支付标准为每粒189元(140mg规格)。在医保报销之后,患者每天的治疗费用在230元到300元左右。

进入医保之后,伊布替尼开始放量,国家卫健委副主任曾益在2019年8月22日的国务院政策例行吹风会上表示:15种抗癌药在2019年半年的采购量超过了2018年,其中伊布替尼的采购量是2018年全年采购量的18倍

淋巴瘤特效药BTK抑制剂,伊布替尼能成“药王”吗?

2020年,继伊布替尼之后,百济神州的泽布替尼也进入了国家医保,成为医保目录里第二款BTK抑制剂。

相比于伊布替尼,泽布替尼的价格更便宜,医保报销后,患者每月自付仅需3600元左右。

2020年底上市的奥布替尼目前尚未纳入医保,诺诚健华选择了走商保支付的路线,截至2021年1月底,该药品已经被纳入绍兴、杭州、广州、丹东、徐州等地方商保目录

除了价格上的竞争,阿卡替尼、泽布替尼都相继开展了治疗新冠肺炎的临床研究,试图拓展新的适应症。目前来看,上市的BTK抑制剂适应症都集中在肿瘤治疗领域,自身免疫疾病的适应症仍在探索之中。

淋巴瘤特效药BTK抑制剂,伊布替尼能成“药王”吗?

即使“头对头”成功了,后来者真的就能把伊布替尼挑落马下?

诺诚健华已经宣布,将用上市募集资金净额的一半,也就是10亿港元用于奥布替尼的临床试验、注册申请及商业推广等工作。而在科创板的招股说明书中,百济神州披露,截至2020年9月末,泽布替尼近四年累计投入研发金额已经高达33.77亿元

伊布替尼目前仍是江湖老大,想要真正围剿“大哥”,还有很长的路要走。


· END ·

文丨大卫

#癌症##淋巴瘤#

免责声明:本文章由会员“金俊华”发布如果文章侵权,请联系我们处理,本站仅提供信息存储空间服务如因作品内容、版权和其他问题请于本站联系

金俊华
免责声明:本文章由会员“金俊华”发布,如果文章侵权,请联系我们处理,本站仅提供信息存储空间服务;如因作品内容、版权和其他问题请于本站联系
目录auth下缺少key.txt,请前往官网获取授权